Salah satu karya besar Agassiz adalah buku berjudul Recherches sur les poissons fossiles (Penelitian tentang Ikan Fosil), yang diterbitkan antara tahun 1833 hingga 1843. Dalam buku ini, ia mencatat lebih dari 1.700 spesies ikan yang telah punah, lengkap dengan ilustrasi rinci. Karya ini menjadi tonggak penting dalam ilmu paleontologi dan menginspirasi banyak penelitian tentang kehidupan prasejarah. Namun, penemuan terbesar Agassiz adalah teorinya tentang Zaman Es. Berdasarkan observasinya terhadap bekas gletser di Eropa, ia menyimpulkan bahwa sebagian besar daratan Bumi pernah tertutup lapisan es tebal dalam periode geologi tertentu. Meskipun pada awalnya ditentang oleh banyak ilmuwan, teori ini kemudian terbukti benar dan menjadi dasar penting dalam studi iklim dan sejarah Bumi.
Pada tahun 1846, Agassiz pergi ke Amerika Serikat untuk memberikan kuliah atas undangan Lowell Institute di Boston. Kuliahnya sangat sukses dan membuatnya ditawari posisi sebagai profesor di Harvard University. Di sanalah ia membangun karier akademik yang gemilang. Ia mendirikan Museum of Comparative Zoology dan Lawrence Scientific School, dua institusi yang hingga kini menjadi pusat penting dalam ilmu pengetahuan. Sebagai pendidik, Agassiz memperkenalkan metode belajar langsung dari alam — bukan sekadar membaca buku — yang menginspirasi sistem pendidikan sains modern di Amerika.