Pada tahun 1930-an, Bohr mulai mempelajari reaksi inti atom, khususnya reaksi penangkapan neutron. Ia mengembangkan teori inti senyawa, yang menjelaskan bagaimana inti atom dapat membentuk kondisi semi-stabil ketika neutron masuk ke dalamnya. Teori ini menjadi dasar dalam penelitian reaksi nuklir selama dua dekade setelahnya.
Bersama John Archibald Wheeler, Bohr mengembangkan model tetesan cairan untuk menjelaskan perilaku inti atom berat seperti uranium. Mereka menunjukkan bahwa inti atom bisa berperilaku layaknya tetesan cairan yang dapat terbelah, konsep yang kemudian dikenal sebagai fisi nuklir. Model ini menjadi dasar pemahaman tentang energi nuklir dan bom atom.
Saat Perang Dunia II, Bohr terpaksa melarikan diri ke Swedia untuk menghindari penangkapan oleh Nazi. Ia lalu terlibat dalam proyek Manhattan di Amerika Serikat, membantu pengembangan bom atom. Meski terlibat, Bohr sebenarnya memiliki pandangan kritis tentang penggunaan senjata nuklir dan lebih mendorong pemanfaatan energi atom untuk tujuan damai.